Vaccinarsi in Sardegna

Nonostante la pressione sanitaria, psicologica ed economica esercitata dalla pandemia da SARS-CoV-2, malgrado la speranza che la popolazione ripone nella ricerca scientifica, e sebbene siano stati fatti enormi passi in avanti nello studio della COVID19, il futuro utilizzo di un vaccino per la prevenzione di questa patologia deve essere necessariamente preceduto da studi approfonditi e rigorosi.

Prima dell’inserimento di un vaccino nell’ambito di programmi vaccinali nazionali e internazionali, infatti, è necessario affrontare un lungo periodo di sperimentazione volto a dimostrare la sua sicurezza, la tollerabilità degli eventuali effetti collaterali e l’efficacia del vaccino nel determinare una buona e duratura risposta immunitaria protettiva.

Lo schema mostrato in Figura 1 offre la rappresentazione semplificata di tutte le diverse fasi a cui si va incontro nella sperimentazione di un nuovo vaccino. In particolare, le fasi preliminari della ricerca per l’allestimento dei preparati vaccinali si svolgono all’interno di laboratori altamente specializzati, in cui vengono eseguite sperimentazioni in vitro (colture cellulari, saggi immunoenzimatici, farmacocinetica, metodiche molecolari etc..) e in vivo (su modelli animali) volte ad identificare quale componente del microrganismo sarà in grado di stimolare in maniera ottimale in nostro sistema immunitario contro quella specifica malattia infettiva.

I preparati vaccinali, infatti, possono contenere il microorganismo contro il quale devono stimolare la risposta immunitaria in una forma definita attenuata, completamente inattivata, o con solo alcune porzioni del microrganismo (proteine, antigeni o epitopi microbici) e possono essere realizzati attraverso modalità differenti a seconda della componente microbica che verrà ritenuta più idonea alla prevenzione della patologia. A quanto detto, è doveroso aggiungere il fatto che grazie all’avvento delle nuove tecniche di ingegneria genetica, oggi, questa fase di sperimentazione può svolgersi anche attraverso l’ausilio di sistemi informatizzati altamente innovativi, i quali consentono di prevedere rapidamente quali componenti del microrganismo saranno in grado di interagire efficacemente con le cellule del nostro sistema immunitario, riducendo enormemente tempistiche e costi relativi.

Terminata la ricerca preclinica in cui viene costruita una forma del vaccino molto simile a quella che potrebbe essere utilizzata nella pratica quotidiana, si passa alla sperimentazione clinica la quale si suddivide in quattro fasi di cui, le prime tre eseguite in periodo antecedente alla messa in commercio del vaccino e l’ultima eseguita post-commercializzazione:

• Studi di Fase I: vedono protagonisti piccoli gruppi di volontari (alcune decine) e hanno lo scopo di confermare nell’uomo la sicurezza del preparato dimostrata nelle fasi preliminari della ricerca di base valutando la tollerabilità intesa come frequenza e gravità degli effetti collaterali del vaccino.
• Studi di Fase II: vedono la partecipazione di centinaia di volontari e hanno come scopo di confermare la sicurezza e la tollerabilità del vaccino e dimostrarne l'immunogenicità, cioè la sua capacità d’indurre una valida risposta immunitaria nell’uomo e di stabilire a quale dose il vaccino funziona meglio.
• Studi di Fase III: coinvolgono migliaia di volontari e generalmente sono condotti in numerosi centri di ricerca (studi multicentrici). Hanno l’obiettivo di confermare definitivamente la sicurezza, la tollerabilità e l’immunogenicità e l’eventuale efficacia clinica (efficacy) del vaccino su una popolazione molto ampia di soggetti.
• Studi di fase IV: consistono nel monitoraggio di sicurezza ed effetti secondari del vaccino negli anni e su una popolazione in costante aumento nonché l’efficacia sul campo (effectiveness).

Ciascuna di queste fasi della sperimentazione viene approvata e strettamente controllata da parte delle agenzie regolatorie nazionali e internazionali del farmaco e dai comitati etici locali i quali acquisiscono e valutano indipendentemente i risultati degli studi di fase I, II, III. Inoltre, anche dopo l’autorizzazione al commercio, il nuovo vaccino, così come tutti i nuovi farmaci, viene tenuto sotto controllo per rilevare qualunque effetto collaterale eventualmente non evidenziato nelle fasi precedenti dello studio (perché manifestate raramente, a lungo/lunghissimo termine, o solo in condizioni particolari). Nella fase post-commercializzazione, è altresì possibile valutare l’efficacia del vaccino sul campo (effectiveness), cioè nel mondo reale.

Normalmente i tempi utili di sperimentazione che, da una prima idea di candidato vaccino, conducono alla sua commercializzazione, si aggirano introno ai 15-20 anni, ma appare evidente come in un’emergenza pandemica non sia possibile attendere un periodo così lungo.

In quale modo è possibile abbreviare questi tempi per un vaccino contro il virus SARS-CoV-2?

Innanzitutto, attingendo alle conoscenze sul virus rese accessibili a tutti e in maniera straordinariamente veloce dalla condivisione delle ricerche da parte della Comunità scientifica internazionale (la malattia – Covid-19 -- è stata dichiarata il 31 dicembre 2019 e la sequenza dell’RNA del virus che la provoca -- SARS-Cov-2 -- è stata pubblicata l’11 gennaio 2020). In secondo luogo, sfruttando le biotecnologie applicate negli ultimi anni alla realizzazione dei nuovi vaccini, come l’ingegneria genetica e le piattaforme tecnologiche messe in atto per la ricerca contro altri Coronavirus come SARS ed altri virus ad RNA come HIV ed Ebola. In terza istanza, attingendo a risorse straordinarie pubbliche e private appositamente investite in questo settore. Infine, non ultima, l’attivazione da parte degli Enti regolatori, FDA e EMA, di procedure rapide (fast-track) che consentono di abbreviare l’iter di approvazione.

Grazie in particolare alle moderne tecnologie innovative, in pochi mesi dalla sequenziazione del virus e dalla descrizione dei suoi costituenti essenziali e potenziali antigeni, oggi sono in sperimentazione oltre 100 vaccini. Tuttavia a causa della non ancora completa conoscenza della patogenesi della malattia e delle conseguenti difficoltà di prevedere il tipo di risposta immunitaria prodotta dal virus, le strategie adottate per la realizzazione di un vaccino contro SARS-Cov-2 risultano molto diversificate fra loro.

Infatti, i ricercatori delle diverse agenzie di ricerca e delle aziende produttrici di vaccini si sono basati sulle proprie expertise sfruttando così tutti i diversi processi finora utilizzati, ma anche quelli ancora inediti, per la realizzazione dei vaccini. Dalle informazioni sul portale web ClinicalTrials.gov il quale raccoglie tutte le informazioni relative ai diversi trial clinici che, presenti nel panorama mondiale, vengono registrati al momento dell’avvio della sperimentazione, è possibile rilevare come il numero delle sperimentazioni vaccinali su COVID-19 sia in continua evoluzione.

In particolare, i ricercatori stanno lavorando su 8 diverse tipologie di vaccini in oltre 100 trial clinici approvati:

1. Vaccini a virus attenuati: prodotti in laboratorio a partire da agenti infettivi resi non patogeni attraverso ripetuti passaggi colturali in condizioni subottimali di crescita. (vantaggi: efficacia immunizzante, necessità di moderata quantità di virus; svantaggi: incertezza sulla stabilità)
2. Vaccini a virus inattivati: prodotti utilizzando virus reso non più infettante tramite esposizione al calore oppure con sostanze chimiche (vantaggi: sicurezza; svantaggi: incertezza su immunogenicità e quantità di vaccino producibile).
3. Vaccini che sfruttano vettori virali replicanti: si utilizzano virus attenuati (Morbillo,VSV) come vettori di quegli antigeni di SARS-Cov-2 che sono utili ad elicitare una risposta protettiva (come la proteina spike del virus). Il virus attenuato, nella sua blanda infezione stimola la risposta anche verso la spike (vantaggi: sicuri ; svantaggi: una risposta preformata dell’ospite verso quel vettore potrebbe rendere inefficace la stimolazione).
4. Vaccini che sfruttano vettori virali non replicanti: la procedura è la stessa dei precedenti ma si utilizzano virus attenuati non infettanti (Adenovirus) (vantaggi: sicuri, utilizzato già per il vaccino contro Ebola ; svantaggi: una risposta preformata dell’ospite verso quel vettore potrebbe rendere inefficace la stimolazione).
5. Vaccino a sub-unità proteica: grazie alle biotecnologie, utilizzando la sequenza RNA del virus, in laboratorio si sintetizzano proteine o frammenti di proteine del capside virale. Conseguentemente, iniettandole nell’organismo combinate con sostanze che esaltano la risposta immunitaria (adiuvanti), si induce la risposta anticorpale da parte dell’individuo. (vantaggi: sicuri, tecnologie ampiamente già in uso per altri vaccini anche per SARS; svantaggi: necessità di integrità e stabilità dell’antigene e probabilmente di più dosi).
6. Vaccino a sub-unità proteica in forma di virus like particle: grazie alle tecnologie, le proteine del capside virale vengono assemblate con lipidi a formare delle particelle similvirali. Queste hanno il vantaggio di essere innocue, i lipidi fungono da adiuvanti e la struttura è simile al virus addestrando in tal modo efficacemente il nostro sistema immune. (vantaggi: sicuri, efficaci; svantaggi: difficili da generare e rendere stabili).
7. Vaccini a RNA: si tratta di una sequenza di RNA sintetizzata in laboratorio che, una volta incapsulata in lipidi e iniettata nell’organismo umano, induce le cellule a produrre una proteina simile a quella verso cui si vuole indurre la risposta immunitaria (producendo anticorpi che, conseguentemente, saranno attivi contro il virus). (vantaggi: potenzialmente sicuri, efficaci; svantaggi: non abbiamo alcun vaccino in uso ottenuto in questo modo).
8. Vaccini a DNA: il meccanismo è simile al vaccino a RNA. In questo caso viene iniettato direttamente (l’assorbimento cellulare è poi favorito da un processo di elettroporazione) un frammento di DNA sintetizzato in laboratorio in grado di indurre le cellule a sintetizzare la proteina codificata nel frammento e verso cui (la spike) si vuole indurre la risposta immunitaria (vantaggi: potenzialmente efficaci, vi sono studi per il vaccino HIV; svantaggi: non abbiamo al momento alcun vaccino in uso ottenuto in questo modo).

Tra questi uno in particolare sta ottenendo dei risultati estremamente incoraggianti già dalle prime fasi della sperimentazione. Si tratta di un vaccino sviluppato dai ricercatori dell’Istituto Jenner dall’Università di Oxford in collaborazione con il IRBM di Pomezia (società italiana operante nel settore delle biotecnologie molecolari), su un campione di oltre 1000 individui e potrebbe essere disponibile già dal prossimo autunno (Ottobre 2020).

Il vaccino (costruito sfruttando un vettore virale non replicante) è stato prodotto attraverso tecniche di ingegneria genetica. Tali metodiche hanno previsto il trasferimento all'interno del genoma adenovirale delle porzioni di RNA necessarie alla produzione della proteina 'Spike' propria del Coronavirus. In questo modo, in seguito alla somministrazione del vaccino, l'adenovirus, esprimendo la proteina Spike, è in grado di stimolare la produzione di anticorpi. Negli individui vaccinati, dunque, gli anticorpi prodotti contro la proteina 'Spike' impediscono al virus che è entrato in contatto con l'organismo umano di causare l'infezione.

Accanto a questi nuovi vaccini specifici contro SARS-Cov-2, vi sono poi sperimentazioni di immunoterapia, volte a valutare l’efficacia della stimolazione del nostro sistema immune con vaccini notoriamente molto immunostimolanti, come BC, Morbillo e Influenza, nella prevenzione di outcome secondari come ricoveri e decessi per Covid in vaccinati con questi vaccini.

In questa contesto, Vaccinarsinsardegna.org, vuole evidenziare ancora una volta l’importanza della vaccinazione che negli anni non solo si è dimostrata una potente arma a disposizione della scienza per la prevenzione delle malattie infettive, ma oggi, nel grave stato di difficoltà in cui verte la Sanità Pubblica a causa di una pandemia che continua a mietere numerose vittime, è divenuta una priorità globale.

Le molte forze messe in campo dai ricercatori di tutto il mondo, le conoscenze acquisite nel campo dell’immunologia e della virologia, la tempestiva condivisione di dati e informazioni, l’esperienza maturata nell’allestimento di vaccini per altre malattie infettive e la disponibilità di nuove e potenti tecnologie, insieme con la storia vaccinale da cui deriva la vaccinologia moderna, hanno reso possibile l’allestimento di numerosi potenziali vaccini contro il SARS-CoV-2 in tempi record, dando un nuovo impulso alla ricerca e una maggiore fiducia nel futuro per i cittadini.

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a cura di Paolo Castiglia* e Antonella Arghittu**

*Department of Clinical and Experimental Medicine, Hygiene and Preventive Medicine Section, University of Sassari

**PhD in Public Health - UNISS, AOU-Sassari